SISTEMA DEL COMPLEMENTO

SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Ya antes del fin del siglo XIX Ehrlich había usado el término "complemento" para designar la actividad del suero que podía complementar la capacidad de los anticuerpos específicos de lisar bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de sus componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos meramente cronológicos, los componentes iban recibiendo denominaciones a base de números tras la letra "C" conforme se iban descubriendo. Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su nomenclatura.

Nomenclatura. En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes son (según su orden de actuación): C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para convertirse en enzimas activas. Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior encima del componente implicado. Las formas inactivas se denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b es iC4b. Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño se designa colocando tras la denominación del componente original una "b"; el fragmento de menor tamaño se designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.: la rotura del C3 genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el C3a. Hay una excepción: el fragmento grande derivado de C2 se llama C2a, y el fragmento pequeño, C2b.
En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P.

Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a microorganismos constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria. La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células epiteliales y el factor D el adipocito. Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, y que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos. Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activación del complemento (la clásica y la alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera vía, denominada vía de las lectinas.

Ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.

Ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.

Ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.

VÍA CLÁSICA

Activación de C1. C1 es una proteína multi-subunitaria que contiene tres diferentes proteínas (C1q, C1r y C1s), se une a la región Fc de las moléculas de anticuerpos IgG e IgM que han reaccionado con el antígeno. El enlace de C1 al anticuerpo no ocurre si no está formado el complejo antígeno-anticuerpo, además el enlace de C1 al anticuerpo requiere de iones de calcio y magnesio. La unión de C1 a los anticuerpos es vía C1q la cual debe enlazar a por lo menos dos moléculas de anticuerpos para permitir su fijación firme. La unión de C1q resulta en la activación de C1r que a su vez activa C1s. El resultado es la formación de una “C1qrs” activada, la cual es una enzima que rompe a C4 en los fragmentos C4a y C4b.

Activación de C4 y C2 (generación de C3 convertasa). El fragmento C4b se une a la membrana y el fragmento C4a se libera al medio ambiente. La “C1qrs” activada también actúa sobre C2 y lo degrada a C2a y C2b. C2a se une a la membrana en asociación con C4b, y C2b es liberado. El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, que rompe a C3 en C3a y C3b.

Activación de C3 (generación de C5 convertasa). El fragmento C3b se une a la membrana en asociación con C4b y C2a, y el C3a es liberado al microambiente. El complejo C4bC2aC3b resultante es una C5 convertasa. La generación de C5 convertasa marca el final de la vía clásica.
Muchos de los productos de la vía clásica tienen actividades biológicas importantes que contribuyen a las defensas del cuerpo. Algunos de estos productos pueden también tener efectos dañinos si se producen de manera no regulada:

VÍA ALTERNATIVA

Esta vía es más antigua –desde el punto de vista evolutivo- que la clásica, diferenciándose además de ésta en que la vía alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección cuando todavía no se han sintetizado anticuerpos.

En el plasma, el factor C3 se escinde dando lugar a C3b y se combina con una molécula de agua, dando lugar a iC3b. Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parásitos, capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que actúa el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3, siendo Bb la molécula responsable de la actividad proteolítica. Esa convertasa libera más factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificación.
El complejo C3bBb3b puede actuar sobre C5 (es la C5convertasa de la vía alternativa) e iniciar la vía lítica que lleva a la lisis de los gérmenes. C3b puede unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis.

COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA (FASE LÍTICA)

La C5 convertasa de la vía clásica (C4b2a3b) o de la vía alterna (C3bBb3b) rompe C5 en C5a y C5b. C5a permanece en la fase líquida y C5b se asocia rápidamente con C6 y C7 y se inserta en la membrana. Subsecuentemente C8 se enlaza, seguida de varias moléculas de C9. Las moléculas de C9 forman un poro en la membrana a través del cual el contenido celular se escapa y ocurre la lisis de la célula. La lisis no se da por un proceso enzimático, sino que se da a través de un daño físico a la membrana. El complejo consiste de C5bC6C7C8C9 y es referido como un complejo de ataque a la membrana (MAC). El C5a generado en la vía lítica tiene varias potentes actividades biológicas. La más potente es la actividad de anafilatoxina. Adicionalmente, es un factor quimiotáctico para los neutrófilos y estimula el estallido respiratorio en ellos y la producción de citocinas inflamatorias por macrofagos.

Consecuencias Biológicas de la activación del Complemento.

Lisis del microorganismo. Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la nucleocápsida (p. ej., en herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus). Contra bacterias Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay notables excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido a las cadenas laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS), evitan el ensamblaje del MAC. Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana externa proteínas que se unen no covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en la bicapa lipídica. Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su pared gruesa de peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana citoplásmica. Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas inhibidoras de la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos.

Opsonización del antígeno o de los inmunocomplejos. La unión covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creación de multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la superficie de los fagocitos: esto representa una ayuda para la capacidad destructora intracelular de estas células. Además de estimular la fagocitosis, la opsonización por componentes del complemento puede igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo que se liberan al exterior enzimas proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno. El componente C5a estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de sus receptores CR1, con lo que se potencia la opsonización y fagocitosis.

Solubilización de Inmunocomplejos. La unión del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de menor tamaño, los cuales son retirados de la circulación por medio de eritrocitos: los inmunocomplejos llegan al bazo y al hígado unidos a estos eritrocitos; en estos órganos, los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos fijos especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita que los inmunocomplejos se depositen en los tejidos.

Potenciación de la Respuesta Inflamatoria Los pequeños péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento, cumplen la importante función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de infección (sitio de inflamación) y activan sus funciones efectoras. De los pequeños péptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la activación del complemento, el más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca actividad (sólo 1/2500 del C5a). Sus efectos son:
Activación de células mieloides: en neutrófilos esto se refleja en la potenciación de sus mecanismos matadores: estallido respiratorio, que les permitirá producir grandes cantidades de radicales libres. Se producen prostaglandinas (PG), sobre todo por los mastocitos en presencia de IgE, y eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la respuesta sistémica y en la local (uno de los leucotrienos actúa de factor quimiotáctico para fagocitos). Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite adherirse a las células endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al tejido. Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos y mastoscitos y basófilos. Degranulación de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina, serotonina y otros mediadores farmacológicamente activos, que promueven más contracción de la musculatura lisa e incremento de la permeabilidad capilar. La potenciación de la vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez acelera el paso del patógeno a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la respuesta inmune adaptativa.