INMUNIDAD ESPECÍFICA
La inmunidad específica constituye la tercera línea de defensa del organismo y está representada por los linfocitos de los que existen dos clases: los linfocitos B (o células B) y los linfocitos T (o células T). Ambos derivan de la misma célula madre de la médula ósea a través de una serie de intermedios y ambos tienen las mismas características morfológicas. Algunos autores incluyen entre los linfocitos las células asesinas naturales (Natural Killer, NK) que se diferencian de los linfocitos B y T en su tamaño ligeramente mayor. Los linfocitos B son los representantes de la llamada inmunidad humoral caracterizada por la secreción de las proteínas llamadas anticuerpos, mientras que los linfocitos T son los representantes de la inmunidad medida por células ya que ellos atacan directamente a los gérmenes destruyéndolos por fagocitosis y disgestión.
Marcadores específicos. Las diferentes células del sistema inmunológico pueden distinguirse por disponer en sus membranas de unos marcadores (constituídos por receptores o ligandos) que juegan un papel muy importante en el reconocimiento y la adhesión de las células. Se conocen gran cantidad de estos marcadores que han sido denominados CD (iniciales de Cluster Designation). Funciones: Diferenciación y maduración celular, Linaje celular, Estado de activación celular, Receptores (Ag, C’, Igs, citocinas, etc.), Como moléculas de adhesión.
Antígenos. Químicamente, los antígenos son grandes moléculas, generalmente proteínas, aunque también pueden ser nucleoproteínas (proteínas + ácidos nucleicos), lipoproteínas, glucoproteinas y polisacáridos. Las moléculas grandes pero que son repetición de unidades más sencillas (por ejemplo la celulosa) no son antigénicas. Algunas sustancias de tamaño pequeño que pueden inducir reactividad pero no una respuesta inmune se denominan haptenos (por ejemplo la penicilina y otros muchos medicamentos que se pueden unir a algunas proteínas dentro del organismo para formar unos complejos proteicos que tienen actividad antigénica). Las bacterias enteras, los virus o parte de los mismos pueden actuar como antígenos. Otros antígenos son los pólenes, la clara del huevo, los órganos transplantados y otras muchas sustancias presentes en el medio ambiente. De estos compuestos una parte muy pequeña es la responsable de desencadenar la respuesta inmune. Esta región se denomina epitopo o determinante antigénico. Como se ha indicado anteriormente a cada uno de estos determinantes antigénicos corresponde un sitio de reconocimiento en las cadenas ligeras de los anticuerpos.
En los leucocitos y en todas las células del organismo (excepto en los glóbulos rojos) existen una serie de glicoproteínas antigénicas denominadas HLA (Human Leukocite Antigen) o complejos antigénicos principales de histocompatibilidad (MHC) que actúan como marcadores de las mismas. Su función es permitir que los linfocitos T puedan reconocer las células propias de las invasoras. Sin embargo las MHC son también las culpables de que se produzcan rechazos cuando son transplantados órganos de donantes que no sean gemelos. Se conocen dos clases de MHC:
Las MHC de tipo I son proteínas de membrana existentes en todas las células del organismo excepto los glóbulos rojos y espermatozoides.
Las MHC de tipo II sólo están presentes en las células del timo o en las células T que han sido activadas por exposición a un antígeno
Para que tenga lugar una respuesta inmune, los linfocitos B y T tienen que reconocer que se encuentran ante una sustancia extraña. Los primeros pueden reconocer cualquier antígeno presente en los medios extracelulares. Por el contrario, los linfocitos T sólo reconocen algunos fragmentos que han sido previamente procesados y acoplados a los complejos antigénicos de histocompatibilidad (MHC).
Por otra parte, continuamente se encuentran en el organismo fragmentos de péptidos y proteínas que están siendo sintetizadas por la maquinaria de las células o que provienen de la destrucción de otras que están siendo recicladas. Algunos de estos fragmentos son captados por los MHC que, de alguna manera los estabilizan y los llevan hasta la membrana. Los MHC-I captan polipéptidos de 8 a 9 aminoácidos, mientras que los MHC-II capturan moléculas de 13 a 17 aminoácidos. Cuando uno de estos fragmentos lleva acoplado un MHC, los linfocitos T los ignoran; en caso contrario, los linfocitos T asumen que se trata de una proteína extraña y la atacan. Un tipo especial de células, llamadas células presentadoras de antígenos (APCs) procesan estos fragmentos extraños. Entre ellas, se encuentran los macrófagos, las células B y las células dendríticas. Las APCs están localizadas en zonas críticas (piel, membranas mucosas, tracto digestivo y respiratorio, etc.) donde son más probables las invasiones por células o materias extrañas. Las células presentadoras de antígeno actúan mediante la siguiente secuencia de sucesos:
*Reconocimiento del invasor
*Fagocitosis o endocitosis incorporando los materiales extraños en vesículas fagocíticas
*Digestión parcial mediante enzimas situadas en las vesículas. Al mismo tiempo, las células fabrican MHC-II
*Fusión de las vesículas
*Unión de los fragmentos de péptidos a las MHC-II
*Exocitosis e incorporación de las moléculas portadoras de MHC-II a la membrana
Citokinas Las citokinas son pequeños polipéptidos con actividad hormonal que son sintetizadas y excretadas por numerosas células (linfocitos, monocitos, fibroblastos, células endoteliales, etc). Muchas de ellas son autocrinas, aunque la mayoría son endocrinas. Cuando son producidas por los linfocitos, se llaman interleukinas, monokinas cuando son producidas por los monocitos y factores de crecimiento o de inhibición según actúen (*)
Células T Al igual que los linfocitos B, las células T disponen en su membrana celular de lugares de reconocimiento de antígeno (o receptores de las células T). A través de ellos, se unen a los antígenos que llegan al organismo, rechanzando cualquier otro fragmento proteico que lleve unido un MHC. El reconocimiento del antígeno representa el primer paso en esta inmunidad mediada por células. Además, las células T necesitan de un co-estimulador para ponerse en marcha. Este puede ser una de las citokinas antes descritas. En este momento, el linfocito T queda activado y comienza a proliferar rápidamente produciéndose un gran número de clones y otras células afines, entre las que se encuentran las células colaboradores (T Helpers), las células citotóxicas, las células de memoria y las células supresoras
Células colaboradoras (T Helpers o TH): también llamadas T4 estas células llevan una proteína CD4. Al ser activadas segregan una variedad de citokinas que ayudan a la proliferación de los linfocitos B y T. Una de las más importantes es la interleukina IL-2 que es fundamental para poner en marcha a multiplicación de las células T. Además, la IL-2 actúa como cofactor para activar más células TH, las células citotóxicas y las NK.
Células citotóxicas T (CT): estas células llevan la proteína CD8 y actúan como células citolíticas. Para lisar las células extrañas requieren de la activación por IL-2 u otras citokinas producidas por las TH.
Células T supresoras (TS): estas células no son bien conocidas pero se cree que producen sustancias como el TGF-b que inhibe la proliferación de las células T y B y actuarían para contrarrestar la activación producida por las otras
Células de memoria: están programadas para reconocer el antígeno invasor original. Si el mismo tipo de patógeno vuelve a invadir el organismo, las células de memoria son capaces de reaccionar con enorme rapidez de modo que el invasor es destruido antes de que comience a causar cualquier daño y antes de que aparezca cualquier síntomas
Otras células derivadas de los linfocitos T son las llamadas de hipersensibilidad retardada que llevan en su membrana proteínas CD4 ó CD8 y que segregan interferones cuando son activadas. El interferón activa a los macrófagos los cuales, a su vez, destruyen al invasor.
Las células T citotóxicas son, quizás, las más importantes en la lucha contra los invasores. Tan pronto estos son reconocidos, dejan el tejido linfoide y emigran al lugar de la infección o de la inflamación. Allí, se unen a las células invasoras que llevan el mismo antígeno que "disparó" su proliferación y las eliminan mediante dos mecanismos:
- segregando una citokina, la perforina capaz de hacer agujeros en las membranas de los invasores produciendo la lisis
- segregando la citotoxina, una proteína capaz de fijarse a algunas enzimas que regulan la síntesis del DNA del invasor.
Además las células citotóxicas producen interferón gamma que, a su vez, activa neutrófilos y macrófagos, actuando en particular sobre sus efectos fagocíticos.
RESPUESTA INMUNE CELULAR
FASES DE LA RIC
1. Presentación antigénica
2. Activación, proliferación y producción de citoquinas
3. Diferenciación de células efectoras
1. Presentación antigénica La presentación del Ag a los linfocitos T requiere una restricción por parte de las moléculas de histocompatibilidad de clase I (linfocitos Tc) o II (linfocitos Th). La función de las moléculas MHC consiste en unir pequeños péptidos resultantes de la degradación intracelular de los patógenos y llevarlos hacia la membrana celular, donde el complejo péptido/MHC es reconocido por los linfocitos T.
Las moléculas MHC de clase I se encuentran en la membrana de todas las células humanas, excepto los eritrocitos y los espermatozoides, mientras que los HLA de clase II solo se hallan en las células presentadoras de antígenos y en los linfocitos B.
Procesamiento del Ag es la degradación del Ag proteico en pequeños péptidos que serán ensamblados en las moléculas MCH recién sintetizadas y llevadas a la superficie celular de la CPA para ser presentados a los linfocitos T.
Las células accesorias (macrófagos y células dendríticas, principalmente) tienen por función procesar los antígenos y presentar los péptidos resultantes asociados a las moléculas HLA de clase I o II, para su reconocimiento por los linfocitos TCD8(Tc) y TCD4(Th), respectivamente.
VÍA ENDÓGENA. Las moléculas MHC I en situación normal, se unen a péptidos derivados de las moléculas propias y en caso de infección por un parásito intracelular o virus se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. En ambos casos los péptidos derivan del procesamiento citosólico del Ag endógeno. Las células que presentan estos Ag endógenos unidos a moléculas MCH I son células nucleadas enfermas que han procesado péptidos de parásitos intracelulares, virus o de proteínas tumorales para ser presentados a linfocitos Tc CD8. Estas células son llamadas “células diana” para no confundirlas con las CPA “profesionales”. En dichas células se sintetizan las proteínas virales, extrañas y, por lo tanto, antigénicas, que son degradadas en el citosol por los proteosomas, una maquinaria enzimática. Los péptidos son luego transferidos a las unidades transportadoras (o TAP, por Transporters Associated with Antigen Processing) que se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico, las que los conducen hacia el interior de este. Una vez en el Golgi, los péptidos se unen con las moléculas HLA-I y, después, son transportados a la membrana celular para su reconocimiento por el receptor del linfocito TCD8. La unión del receptor del linfocito T con el complejo péptido/HLA no es suficiente para desencadenar una respuesta inmune.
VÍA EXÓGENA. Las moleculas MCH clase II se unen a péptidos derivados de Ag exógenos que previamente han sido introducidos en la CPA por endocitosis o fagocitosis y que son sometidos al procesamiento endocítico. Estas CPA ”profesionales”, presentan péptidos exógenos a los linfocitos THCD4. Los péptidos extracelulares se unen a las MHC II generados de la endocitosis o fagocitosis de microorganismos (internalización por las CPA). Las MHC II se unen en el retículo endoplásmico a una proteína denominada invariante que bloquea la unión de péptidos propios a la MHC II. Se produce una migración posterior de este complejo al aparato de Golgi y posteriormente al endosoma-fagosoma, donde se degrada la proteína invariante, permitiendo la unión del péptido exógeno. Una vez producida la unión MHC II-antígeno estos se desplazan a la membrana citoplásmica donde se exponen al reconocimiento por los linfocitos Th CD4: vía exógena o endocítica.
2. Activación, proliferación y producción de citoquinas. Una vez que la CPA ha procesado el Ag en el sitio de la infección migra a través de vasos linfáticos aferentes hasta el ganglio regional más cercano. Allí se ubica en el área paracortical, cercana a una HEV con el fin de interaccionar con los linfocitos que la están atravesando. Para que un linfocito T se active debe recibir dos tipos de señales: 1)Señal especifica: que corresponde a la interacción TCR con el complejo MCH-Ag. 2)Señal inespecífica: originada por la interacción de moléculas coestimuladoras presentes en el linfocito T y en la CPA. Una vez que los clones T se han activado comienzan a proliferar y a diferenciarse para generar células efectoras y células de memoria. Durante la respuesta 1a. la activación y proliferación ocurren área paracortical del ganglio, mientras que en una respuesta 2a. pueden ocurrir directamente en el sitio de infección. La selección clonal es un proceso de selección, activación y maduración de una célula T y/o B específica (clon) para un antígeno determinado. Las etapas del proceso incluyen el reconocimiento del antígeno por un linfocito específico (reconocimiento o selección clonal), la activación de ese clon celular (expansión clonal) y la generación a partir de éste de linfocitos efectores y de memoria.
3. Diferenciación de células efectoras y su respuesta. Los linfocitos T se diferencian en Th (helper o cooperadores) que tienen la función de ayudar y coordinar la acción de los linfocitos B (respuesta humoral o de anticuerpos) y los linfocitos Tc (citolíticos o respuesta celular). Otro subconjunto de las células T reguladoras actúa para desactivar o suprimir a las células inmunes. Las células T citotóxicas le ayudan al cuerpo a deshacerse de las células que han sido infectadas por virus así como también de las células que han sido transformadas por el cáncer. Ellas son responsables también del rechazo de tejidos y órganos injertados. Los linfocitos Th (cooperadores, CD4+) se diferencian en:
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