Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Complejo Mayor de Histocompatibilidad
El complejo mayor de histocompatibilidad o MHC ( Major Histocompatibility Complex), también conocido como complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes del MHC poseen la información de: ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T , así como citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunológica. Ambos tipos de moléculas permiten la identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras). Estudios realizados acerca de las funciones de los linfocitos T y de los rechazos en los transplantes de tejidos revelaron que el reconocimiento de las propias células del cuerpo depende de un grupo de glucoproteínas que se encuentran en la superficie de las células con núcleo. Los componentes proteicos de estas moléculas son codificados por el grupo de genes conocidos como complejo mayor de histocompatibilidad o MHC. El MHC está formado por 20 genes diferentes y, dentro de la población humana, cada uno de esos genes tiene entre 8 y 10 alelos . Los linfocitos T reconocen péptidos provenientes del antígeno que se encuentran asociados al complejo mayor de histocompatibilidad. Cuando ciertas células fagocíticas (células presentadoras de antígenos CPA) como los macrófagos o las células dendríticas fagocitan un antígeno, éste se procesa dentro del linfocito de la CPA y se asocia con moléculas del MHC; el complejo alcanza la superficie celular y queda expuesto.
Las moléculas del MHC (las glucoproteínas que son codificadas por la familia del complejo mayor de histocompatiblidad) procesan antígenos del interior de las células y las trasportan al exterior para ser reconocidas por las células T. Existen dos clases de moléculas MHC: Se los conoce simplemente como clase I y clase II (MHC I y MHC II). De ellas se vale la respuesta inmune para el reconocimiento de un antígeno extraño. Estas moléculas difieren tanto en su estructura como en su función. Las moléculals de clase I se encuentran en las células de todo el cuerpo y son necesarias para el reconocimiento antigénico por parte de las células T citotóxicas. Las moléculas de clase II están presentes sólo en las células del sistema inmune e identifican a estas células ente sí.
Propiedades de las moléculas del MHC
• Todas las moléculas del MHC poseen 4 segmentos. Un segmento de unión al péptido o hendidura, un dominio tipo Inmunoglobulina (Ig), un segmento transmembrana y una porción intra-citoplasmática carboxi-terminal.
• El sector polimórfico de las moléculas del MHC se encuentran en la hendidura de unión a péptido. Esta se encuentra formada por dos segmentos en hélice α separados por un “piso” creado por una secuencia en lamina plegada β. Los aminoácidos que varían de un alelo a otro generando el polimorfismo que caracteriza al MHC se ubican alrededor de esta hendidura. Debido a esta gran variabilidad en la región de unión al péptido el MHC puede cubrir la amplia gama de antígenos a los que nos encontramos expuestos.
• Los dominios tipo Ig no son polimórficos y participan en el reconocimiento del MHC por parte de los linfocitos T. Los dominios tipo Ig del MHC I son distintos a los del MHC II, ya que, son estos segmentos los cuales la molécula CD8 y CD4 reconocen respectivamente

La molécula de clase I esta constituida por dos cadenas polipeptídicas unida de forma no covalente. La cadena α ó cadena pesada, codificada por los genes de clase I del MHC y una cadena no codificada por el MHC, la β 2 -microglobulina o cadena liviana, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 15. La cadena α posee tres segmentos que se numeran desde el extremo N-terminal, α1, α2, y α3. Los segmentos α1 y α2 interactúan separados por un segmento de en lamina plegada β para formar el sitio de unión al péptido. Este espacio creado es lo suficientemente grande para que quepan péptidos entre 8 a 11 aminoácidos. El segmento α3 se pliega para formar un dominio tipo Ig, este segmento contiene un bucle que sirve de unión a la molécula TCD8. La cadena liviana β 2 -microglobulina interactúa de modo no covalente con el segmento α3, y al igual que este se pliega en un dominio tipo Ig. La molécula de clase I completamente ensamblada es un heterotrimero, formado por la cadena α, la β 2 -microglobulina y el péptido. En esta conformación la molécula se encuentra estable en la membrana celular. Todo individuo normal heterocigoto expresa seis moléculas de clase I diferentes en cada célula, ya que contienen cadenas α derivadas de los seis alelos de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C. Tres alelos heredados de la madre y tres del padre.
Las moléculas de clase II del MHC esta compuesta por dos cadenas asociadas de modo no covalente, la cadena α y la cadena β, a diferencia de las moléculas de clase I, son sintetizadas por genes del MHC. La cadena α y la cadena β poseen segmentos que se nombran desde su extremo N-terminal en α1, α2 y β1, β2. En esta molécula los sitios de unión al péptido se encuentran entre los segmentos α1 y β1, el espacio que surge de esta relación de dos cadenas polipeptídicas distintas es mayor que el que forman los segmentos α1 y α2 del MHC I, esto trae como consecuencia que, los péptidos antigénicos que se unan al MHC II posean entre 10 a 30 residuos o incluso mas. Las secuencias polimórficas de las moléculas de clase II se ubican alrededor de los segmentos α1 y β1 e inclusive entre ambos, pero se ha demostrado que existe mayor polimorfismo en los sectores β1. En tanto que los segmentos α2 y β2 se pliegan formando dominios tipo Ig. Los bucles formados por las secuencias β2 son el sitio de unión a la molécula CD4 de los Linfocitos T colaboradores. En similitud con las moléculas de clase I, el MHC II completamente ensamblado y estable es un heterotrímero, constituido por la cadena α, la cadena β y el péptido. Existen en un individuo normal heterocigoto, seis alelos para la cadena α y seis para la cadena β, lo que nos daría como resultado un total de doce posibles variantes en la molécula del MHC II, sin embargo existen cadenas α provenientes del alelo HLA-DQα que no necesariamente se aparean con las cadenas β del alelo HLA-DQβ, si no que pueden asociarse a cadenas β de otros alelos (HLA-DPβ, HLA-DRβ, etc.). Este mecanismo permite la existencia de alrededor de 10 a 20 moléculas de clase II.

Expresión de las Moléculas del MHC
Las moléculas de clase I del MHC se expresan constitutivamente en todas las células nucleadas. Este patrón de expresión esta íntimamente relacionado con las funciones de los linfocitos T CD8+, quienes al reconocer a los péptidos presentados por las moléculas de clase I se activan y lisan a la célula que se encuentre infectada por un microorganismo endógeno (en este caso cuando decimos “endógeno” hacemos referencia a intracelular). Este es un mecanismo de defensa muy efectivo para las células nucleadas infectadas, ya que no pueden migrar como lo hacen las CPA profesionales, por lo tanto la única manera de hacer saber al sistema inmunológico que se encuentran afectadas es esta.
Las moléculas de clase II del MHC solo se expresan a un grupo celular denominado “células presentadoras de antígeno” APC antigen presenting cells En este repertorio celular se encuentran los Linfocitos B, Macrófagos y principalmente las células Dendríticas. Estas células son capaces de reconocer, fagocitar, procesar y luego presentar en su superficie celular a los péptidos exógenos unidos a las moléculas de clase II. Las CPA poseen además la capacidad de poder migrar de un tejido a otro en busca de los Linfocitos T CD4+, este es el caso de las células dendríticas, que pueden migrar desde la piel hasta los ganglios linfáticos y así poder activar a los CD4+. Otra forma de establecer el contacto entre las CPA y los T CD4+, es que estos últimos migren al sitio afectado en donde los Macrófagos presentan el péptido y activan a las CD4+.
El fin ultimo de las moléculas de clase II es poder presentar antígenos exógenos, mientras que las moléculas de clase I presentan a los antígenos endógenos. La expresión de las moléculas tanto de clase I como de clase II, se ven afectadas por las citoquinas secretadas tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adaptativa.
Los INFα, β, y γ son secretados en la respuesta inmunitaria temprana frente a los virus, en tanto el TNF (factor de necrosis tumoral) y las LT (Linfotoxinas) se liberan en las infecciones microbianas. Todas estas citoquinas aumentan significativamente la expresión de las moléculas de clase I. Este es un mecanismo en que la inmunidad innata estimula a la inmunidad adaptativa. Las moléculas de clase II son reguladas principalmente por el INFγ, esta citoquina es la más importante activadora de macrófagos, y estos una vez activados aumentan la expresión de moléculas del MHC. Los Linfocitos B expresan constitutivamente MHC II, pero pueden aumentar la expresión bajo el estimulo de IL-4. Mientras que las células dendríticas aumentan la expresión a medida que maduran. El INFγ regula además de la expresión de las moléculas de clase II, a las moléculas de clase I, a la β 2 -microglobulina, a los genes que regulan la expresión de las proteínas TAP y los genes que codifican las subunidades del proteosoma.

Inmunidad Natural o Innata

Inmunidad Natural o Innata.

Introducción. La respuesta inespecífica forma parte de los mecanismos inespecíficos de defensa y representa el primer sistema defensivo del organismo y es de especial significación frente a la protección del mismo ante infecciones y cáncer. Las células que mediatizan esta respuesta inespecífica, son los PMN neutrófilos, macrófagos y células NK que son células que se caracterizan por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extraña penetra en el organismo, como, por ejemplo ocurre, tras una herida. En este caso todas estas células se movilizan a dicho foco, reconocen y toman contacto con la sustancia extraña, que destruyen mediante el proceso de fagocitosis y citotoxicidad natural. En este tipo de respuesta participa también el complemento (C´), que está formado por una gran variedad de proteínas que se encuentran en el plasma. Los distintos componentes del complemento interactúan en un determinado orden para ejercer su acción en la defensa del organismo. La respuesta inflamatoria y la fagocitosis son el principal elemento que actúa en este tipo de respuesta.
Los mecanismos de defensa inespecíficos aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por fortuna éste dispone de la respuesta inmune específica (RIE)

Hay dos clases de protagonistas que constituyen el SI unos son celulares y se conocen como fagocitos (células que comen) o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales; células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas) y las proteínas del sistema complemento.
Hoy se sabe que los fagocitos son de tres clases: Una clase especial de leucocitos o glóbulos blancos llamados granulocitos, monocitos-macrófagos y las células dendríticas.
Ilya Mechnikov fue el descubridor de los fagocitos, el que les puso ese nombre, y el que estableció la teoría del papel de estas células en la respuesta del organismo a la infección. Por esa teoría recibió en 1908 el premio Nóbel de Medicina y Fisiología. Pero lo más alucinante de su trabajo es haber descubierto a los fagocitos trabajando con larvas transparentes de estrellas de mar a las que les introducía una espina y miraba con el microscopio. A las 24 horas observaba una llegada en masa de corpúsculos al sitio de la herida que querían devorar a la espina. Convertir su observación en una explicación de cómo funciona el sistema inmune es realmente genial. Introdujo así el papel celular en la defensa o resistencia del organismo a la enfermedad.

Tipos de fagocitos

Los neutrófilos (granulocitos):

Son glóbulos blancos que a menudo constituyen la primera fila de defensa ante una infección. Atacan a los invasores en gran número y comen hasta morir. El pus de una herida infectada consiste fundamentalmente de granulocitos muertos. Una pequeña parte de la comunidad de los granulocitos están especializados en atacar a los parásitos como los gusanos.

Los macrófagos

Son los grandes comedores, son menos rápidos para responder a los invasores que los granulocitos pero son más grandes, viven más tiempo y tienen otras propiedades. Los macrófagos juegan un papel importante en alertar al resto del sistema inmune. Los macrófagos son en principio los monocitos que circulan en la sangre pero cuando dejan la circulación y atraviesan los tejidos se convierten en macrófagos.

Las células dendríticas o dendrocitos

Al igual que los granulocitos y macrófagos, las células dendríticas son devoradores de intrusos, como los macrófagos ayudan al resto del sistema inmune. También pueden filtrar los fluídos corporales limpiándolos de organismos extraños y partículas.

El Sistema del Complemento

La primera parte del SI que se encuentra con invasores tales como bacterias es un grupo de proteínas denominadas el Sistema del Complemento . Estas proteínas flotan en forma libre en la sangre y pueden acudir rápidamente al sitio de invasión en donde reaccionan con los antígenos (moléculas reconocidas por el cuerpo como sustancias extrañas). Cuando se activan las proteínas del complemento pueden cumplir varios papeles: gatillar la inflamación; atraer al sitio de infecfción, fagocitos como los neutrófilos u monocitos-macrófagos (C3a, C5a); recubrir a los intrusos de modo tal que los fagocitos los devoran más fácilmente (opsonización con C3b); matar a los intrusos.

Además de las proteínas del complemento intervienen otras proteínas liberadas de otros glóbulos blancos (linfocitos) denominadas linfocinas o linfoquinas, por las células del tejido, llamadas citoquinas, que también intervienen activamente en la respuesta inmune cumpliendo diferentes funciones.
En forma simplificada hemos descrito la respuesta de un organismo cuando se enfrenta por primera vez con un antígeno extraño. Esta respuesta inflamatoria se conoce con el nombre de inmunidad natural o inmunidad innata, no específica. Es la primera que opera y que dará lugar a una respuesta específica en la que intervienen los linfocitos y los anticuerpos que es la respuesta inmune.

Respuesta Inflamatoria. La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos componentes: Las proteínas C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al sitio de infección del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
Fases de la Inflamación
1. Respuesta vascular aguda: Aparece a los pocos segundos de iniciada la lesión y dura unos minutos:
-Vasodilatación
- ­Incremanta la permeabilidad capilar y por tanto el flujo capilar
-Eritema
-Pasaje de líquido a los tejidos
2. Respuesta celular aguda: Se produce entre 6 y 24 horas después
de iniciada la lesión. Llegan al tejido los PMN sobre todo los neutrófilos que tendrán la función de fagocitar bacterias.
Ø Marginación (Moléculas de adhesión)

Ø Diapédesis (Factores quimiotácticos)

Ø Pasaje de g.r. Þhemorragia

Ø Fibrinógeno, fibrina Þ activación y agregación plaquetaria.

Ø Formación de pus

3. Respuesta celular crónica: Ocurre después de 24 a 48 horas.

• Infiltrado celular (macrófagos y linfocitos)

• Reparación tisular

• Presentación de Ag (RIE)
4. Resolución

• Se establece la arquitectura tisular

• Puede formarse un granuloma

Mediadores químicos de la Inflamación: son sustancias solubles y difusibles., actúan localmente (histamina, serotonina, etc) A distancia: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 y TNF-α.

Segun su origen se clasifican en:

Mediadores Exógenos: Endotoxinas bacterianas (LPS): Activa la Via Anternativa del C’ (C3a y C5a anafilotoxinas) Vasodilatación, ­permeabilidad vascular, proliferación de Linfocitos T.
Mediadores Endógenos: Son producidos por el mismo sistema inmunológico. En el plasma en forma inactiva: componentes de la cascada del C’, de la coagulación y del sistema de quininas. En el sitio de la lesión por mastocitos (histamina), macrófagos (IL-1, IL-6,TNF), basófilos y plaquetas (sustancias vasoactivas). En la fase aguda de la inflamacion se liberan IL-1, IL-4 y TNF que: Aumentan la expresion de moleculas de adhesion al endotelio. Inducen a los fibroblastos y a las celulas endoteliales a producir mas factores quimiotacticos para neutrofilos (IL-8) y para monocitos (MCP). Histamina: Dilatación local de vasos, ­permeabilidad capilar, Contracción del musculo liso no vascularizado, Junto con: la serotonina, IL-1, IL-6 y TNF son responsables de las fases tempranas de la inflamación. Su liberación es inducida por: anafilotoxinas (C3a, C5a, C4a), traumatismos, frío. Prostaglandinas y Leucotrienos: Son metabolitos del Acido araquidonico que a su vez es el resultado del metabolismo de fosfolipidos de la membrana celular por accion de fosfolipasas: Activa la Via anternativa del C’ Þ C3a y C5a (anafilotoxinas) ÞVasodilatación, ­permeabilidad vascular, proliferación de Linfocitos T.

Fagocitosis

Es el mecanismo de inmunidad innata más importante en la eliminación de microorganismos extracelulares. Las células fagocíticas que participan, neutrófilos (micrófagos) , monocitos-macrófagos y los eosinófilos; poseen granulos intracitoplasmicos que contienen enzimas hidroliticas con poderosa actividad microbicida.

1. Infeccion: Los microorganismos penetran por lesiones. Una vez establecidos en los tejidos proliferan y liberan pequeños peptidos con actividadquimiotactica.
2. Union fagocito-bacteria: Mediado por receptores presentes en la membrana de los fagocitos (receptores para opsoninas, para la Fc de los Ac). Opsoninas: Son Ac o productos de la cascada del C’ (C3b) que una vez generados se pegan a la superficie de las bacterias(opsonizacion). Este mecanismo hace mas eficiente la destrucción bacteriana por fagocitosis. Una vez que el fagocito entra en contacto con la bacteria a través de estos pares ligando-receptor, se activan los mecanismos de destruccion bacteriana.
3. Ingestion o endocitosis: Las celulas fagociticas extienden su membrana y emiten prolongaciones (pseudopodos), que rodean y engloban a los microorganismos, asi pasan al interior de las celulas, contenidas en vacuolas fagociticas o fagosomas.
4. Fusion fagosoma-lisosoma: El fagosoma se fusiona con diversas vesículas o endosomas y con los lisosomas para formar el fagolisosoma, aqui los microorganismos quedan expuestos al efecto lesionante tanto de metabolitos del O2 como de las enzimas hidroliticas.
5. Digestion y exocitosis: Los microorganismos ingeridos se mueren por el efecto toxico del O y del N, pero su digestion es el efecto de enzimas lisosomales que degradan los componentes microbianos en lipidos,polipeptidos, oligosacaridos, etc., que son reutilizados por la celula y los desechos son expulsados por exocitosis.

Existen dos mecanismos fundamentales para la destrucción de bacterias fagocitadas:

Vía de destrucción dependiente del oxigeno: que consiste en la producción de peroxido de hidrogeno y otros radicales libres del oxigeno (RLO). Estos RLO interaccionan con proteínas, polisacáridos, lípidos, ADN, ARN de los m.o. y los rompen o modifican, anulando su función. Por esta vía son destruídas las bacterias Gram(+) de piel y de tracto respiratorio.
Vía de destrucción independiente de oxigeno: que depende de productos tóxicos presentes en los gránulos de los lisosomas. Mediada por gránulos presentes en los fagotitos que participan como: Lisozima que hidroliza componentes de la pared bacteriana. Proteína Básica Principal (PBP) que es una proteína catiónica presente en los eosinófilos, toxica para muchos parásitos. Hidrolasas acidas que degradan bacterias dentro de los fagolisosomas. Metabolitos del Nitrogeno, generados de ciertos aa, que dan como producto el NO que es tóxico. Las bacterias Gram- presentes el intestino son destruídas por esta vía.

INTERFERON sustancia que se libera de las celulas infectadas casi inmediatamente como se producen los virus, antes de que se produzcan los Ac.
Mecanismo: Se sabe que restringe la replicación viral a diferentes niveles: desde su penetración, desnudamiento, síntesis de ARNm, síntesis de proteínas y ensamble de la partícula. También se ha descrito que el IFN impide la replicación viral en forma indirecta, al estimular en las células aun no infectadas, la síntesis de
proteínas antivirales.
Se conocen tres tipos de IFN:

IFN alfa e IFN beta, producidos por fagocitos, fibroblastos y celulas epiteliales en respuesta a varios estimulos; incluyendo
las infecciones por virus.

IFN gamma producido por los linfocitos T en respuesta a estimulacion antigenica no necesariamente viral.

En conjunto los IFNs tienen diversas actividades:

Interfieren con la replicacion viral.
Inhiben la proliferacion de celulas anormales.
Estimulan la destruccion de celulas tumorales por activacion de las celulas asesinas naturales (NK).
Promueven la fagocitosis por los macrofagos.
Funcionan como moduladores de la RIE.

Respuesta Inflamatoria

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Respuesta Inflamatoria

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El Sistema Inmunológico

El Sistema Inmunológico es una red de células y órganos a todo lo largo del cuerpo que ha evolucionado para defender al cuerpo contra los ataques de invasores "extraños".
MECANISMOS DE DEFENSA INNATOS o inespecíficos
1. Defensas externas: Primera fila de defensas
a) Barreras físicas o anatómicas
Piel: células compactadas, cementadas, queratinizadas, que forman una capa gruesa e impermeable, muy pocos patógenos pueden atravesar esta barrera, que sufre procesos de descamación en los cuales los patogenos adheridos se desprenden junto con esta capa de piel.
Mucosas:descamación,arrastre(Lágrimas,saliva, peristaltismo intestinal, contínuo de uréteres, micción, etc.) y acción beneficiosa de la flora normal.
Aparato Respiratorio: Naríz (pelos y moco nasal) arrastre en rinitis, estornudos. Traquea y bronquios (atropamiento por moco, arrastre por epitelio ciliado, tos)
b) Defensas químicas en piel y mucosas:
Lisozima(Lágrimas y saliva), Acidos grasos (sudor), Secreción sebácea (pelos),Ácido clorhídrico( estómago), espermita(semen), pH ácido (ácido láctico piel, vagina).
2.Defensas internas:
a) Celulares: NK, Fagocitosis, Inflamación.
b) Humorales: Complemento, Interferón.
MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICOS: Respuesta Inmune celular: linfocitos y R. I. Humoral : anticuerpos.
Sistema Inmunológico: Órganos y tejidos, células y factores solubles.
Órganos Linfáticos primarios. Existen unos órganos y tejidos linfoides primarios o centrales que se encargan de la linfopoyesis: médula ósea y timo. ( texto anexo sobre Sistema Linfático).
Médula ósea. La médula ósea produce las células precursoras de las células del sistema inmune y es el lugar donde maduran los linfocitos B. La médula ósea produce células pluripotenciales capaces de originar todos los tipos de células hematopoyéticas. Son células del sistema inmunológico los linfocitos, los monocitos, los histiocitos, los mastocitos los macrófagos, los plasmocitos y los polimorfonucleares.
Timo. Situado en la parte superior del mediastino entre los pulmones y detrás del esternón, el timo es un órgano bilobulado de superficie delicada y finamente lobulada. Cada uno de los lóbulos está rodeado de una cápsula de tejido conectivo. La cápsula dá origen unas extensiones llamadas trabéculas, cada una de los cuales divide los lóbulos en lobulillos Cada lóbulillo está formado por la corteza (que aparece más oscura) y la médula. La corteza se compone casi exclusivamente de linfocitos más o menos maduros, empacados entre fibras reticulares formadas por epiteliocitos La médula está constituída sobre todo por células epiteliales entre las que aparecen algunos linfocitos de forma más dispersa. Las células de la médula producen las hormonas tímicas que ayudan a la maduración de los linfocitos. Además, la médula contiene unas inclusiones características llamadas corpúsculos de Hassall formados por capas concéntricas de células epiteliales. Los corpúsculos de Hassall derivan de epiteliocitos que aparecen en primer lugar durante el desarrollo fetal y se forman continuamente después. En la mayor parte de la corteza del timo, los linfocitos están en contacto con los epiteliocitos que, a menudo los rodean, formando una especie de pliegues. Descritas como células tímicas nodriza, se cree que estos epiteliocitos eliminan los linfocitos T inmaduros que reconocen sus propios antígenos. Aunque a veces se usa el término de timocito para designar los linfocitos del timo, este se aplica únicamente a los linfocitos T inmaduros. Una vez que han madurado, los linfocitos T entran en los vasos capilares y linfáticos uniéndose a las demás células circulantes. El tamaño del timo es grande a los dos años de edad alcanzándo un peso máximo de unos 40 g a los 10-12 años. Después de la pubertad, la mayor parte del tejido tímico es sustituído por tejido adiposo y tejido conectivo. En las personas de edad madura el timo se ha atrofiado, pero sigue desempeñando una función en la maduración de las células T. Aunque se conocen solo algunas de sus funciones, las células reticulares producen hormonas tímicas, que, según se piensa, contribuyen a la maduración de los linfocitos T . Órganos Linfáticos Secundarios. Bazo. Es una víscera abdominal de los vertebrados, de color rojo oscuro, que desempeña diversas funciones relacionadas con la sangre y el sistema inmunitario. En el humano el bazo es el mayor de los órganos linfáticos, es intraperitoneal, se sitúa habitualmente en el hipocondrio, a izquierda de la cavidad abdominal, detrás del estómago y debajo del diafragma, unido por ligamento frenoesplenico. Se relaciona posteriormente con entre la 9° y la 11° costilla izquierda, está irrigado por la arteria esplénica rama del tronco celíaco. Su tamaño es variable, aumentando hasta la pubertad y tendiendo a disminuir en la edad adulta. Suele medir 11 cm de longitud y 5 cm de anchura. El bazo desempeña diversas funciones: 1. Hematopoyesis: durante la gestación el bazo es un importante productor de sangre en el feto. Tras el nacimiento desaparece esta función, pero puede volver a desempeñarla en caso de necesidad. 2. Filtro: el bazo se encarga de la maduración de los glóbulos rojos y también de la destrucción de los glóbulos rojos viejos o anómalos. 3. Inmunitaria: en el bazo se producen anticuerpos y tiene capacidad para destruir bacterias mediante fagocitosis.

Ganglios Linfáticos. Los nódulos linfáticos son estructuras pequeñas, reniformes (en forma de frijol o habichuela) que se encuentran encadenados por todo el cuerpo a lo largo de las rutas linfáticas. Los nódulos linfáticos tienen compartimientos especializados en donde las células inmunes se congregan y en donde ellas pueden encontrarse con antígenos.

MALT. Tejido Linfoide Asociado a Mucosas está compuesto por un grupo de tejidos linfoides organizados en folículos que se encuentran presentes en las superficies mucosas respiratorias, digestivas y genitourinarias. Pueden presentarse en forma de folículos agregados como en las amígdalas palatinas, amígdalas linguales y las adenoides. Las placas de Peyer son clústers de folículos cercanos a la pared del intestino delgado, responsable del inicio y preparación de la respuesta inmune a ese nivel. Cada una consta de hasta 100 folículos linfoides. Al nivel de las mucosas existe un contacto íntimo entre organismo y medio ambiente. La mayoría de los agentes infecciosos llegan al cuerpo a través de las mucosas, y el moco adherido a la superficie constituye una parte esencial del sistema inmune mucosal. La superficie mucosa del cuerpo humano incluye las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias, y tracto genitourinario y el gastrointestinal. Las superficies mucosas son altamente vulnerables a la penetración, colonización e invasión de microorganismos particularmente patógenos. Cuando penetra un agente nocivo se desencadena un proceso a nivel de las mucosas, donde la adherencia bacteriana constituye un paso clave en el desarrollo del proceso patológico; el agente infeccioso permanece en el hospedero, ganando acceso a los nutrientes a través de este mecanismo de adherencia. La infección de las mucosas producidas por patógenos intracelulares induce a la inmunidad mediada por células, como es la que se pone de manifiesto en las células T y en los linfocitos citotóxicos. Estas respuestas son acompañadas normalmente por la producción de anticuerpos para la síntesis de IgA secretoria (s- IgA), las cuales proveen una primera línea de defensa muy importante contra la invasión de agentes patógenos hacia los tejidos. Placas de Peyer: son aglomerados de nódulos linfáticos localizados principalmente en la mucosa del íleon. Producen plasmocitos que secretan IgA en la mucosa para protegen contra patógenos intestinales.

Linaje Linfoide y Linaje Mieloide

Mecanismos de la Respuesta Inmune

Células y Moléculas

COMPONENTES CELULARES Y MOLECULARES DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Las células que componen el sistema inmune se originan de células primordiales pluripotenciales de la médula ósea. A partir de estas se generan dos linajes:
Linaje mieloide: PMN (basófilos, eosinófilos y neutrófilos), Monocitos-macrófagos, mastocitos, megacariocitos (que dan lugar a las plaquetas) y células rojas.
Linaje linfoide: linfocitos T, Linfocitos B y células NK

Monocitos: Fagocitosis, almacenan hierro de eritrocitos lisados, procesan material ingerido y presentan los antígenos sobre su membrana para linfocitos T helper (CD4+) producen y responden a interleuquinas y otras citoquinas involucradas en la respuesta inmune.
Neutrófilos: fagocitos que contienen gránulos llenos de substancias químicas potentes. Estas substancias químicas, además de destruir microorganismos, desempeñan una función clave en las reacciones inflamatorias agudas. El neutrófilo va a los tejidos y ataca a las bacterias fagocitándolas junto a los complejos inmunes: genera radicales libres y mediante proteínas, defensinas y la proteína que aumenta la permeabilidad de la pared de la bacteria (acción bactericida).
Eosinófilos: Poseen gránulos: enzimas, proteínas citotóxicas y mediadores de citoquinas. Inactivan sustancias anafilácticas. Inactivan la histamina del basófilo mediante la histaminasa de gránulos específicos. Inhiben la degranulación de mastocito. Aumentan en parasitosis, alergias y asma.
Basófilos: en alergias, aumento de la permeabilidad vascular: vasodialatación formación de leucotrienes y prostaglandinas, activan a mastocitos en tejidos.

Linfocitos B: Las células B funcionan principalmente secretando substancias solubles conocidas como anticuerpos. Cuando una célula B se encuentra con su antígeno activador (junto con varias células accesorias), da lugar a muchas células plasmáticas grandes. Cada célula plasmática es esencialmente una fábrica que produce ese anticuerpo específico.
Linfocitos T: Las células T contribuyen a las defensas inmunes de dos maneras principales. Algunas ayudan a regular las funciones complejas del sistema inmunológico( Th), mientras que otras son citotóxicas y directamente se ponen en contacto con células infectadas y las destruyen(Tc).
Células NK: Los linfocitos NK (Natural killer) o agresores naturales poseen actividad citolítica innata y no necesitan una activación previa para destruir células tumorales o infectadas por virus.
Plaquetas: Las plaquetas son fragmentos de citoplasma de megacariocitos, que circulan como pequeños discos en la sangre periférica. En promedio, tienen un diámetro entre 1 a 4 µm, su citoplasma se tiñe azul claro a púrpura y es muy granular. No tienen núcleo y su concentración normal en sangre periférica es entre 150.000 y 450.000/µl. Su duración en circulación es de 8 a 11 días. También denominadas trombocitos, fragmento citoplasmático de un megacariocito (la célula de mayor tamaño presente en la médula ósea), que se encuentra en la sangre periférica, donde interviene en el proceso de coagulación de la sangre. Si se produce un daño a un vaso sanguíneo, las plaquetas circulantes inmediatamente quedan atrapadas en el sitio de la lesión, formándose un tapón, primer paso en el control del daño vascular.

Citoquinas: Las citoquinas son mensajeros químicos diversos y potentes secretadas por las células del sistema inmunológico y representan la herramienta principal de las células T. Reclutan muchas otras células y substancias al campo de acción al unirse a receptores específicos en las células blanco. Debido a que ellas sirven como mensajeros entre los glóbulos blancos o leucocitos, muchas citoquinas se conocen también como interleuquinas. Son proteínas de bajo peso molecular esenciales para comunicación inter-celular, son producidas por varios tipos celulares del Sistema Inmune. Estos mediadores solubles controlan muchas funciones fisiológicas tales como: diferenciación y maduración celular, inflamación y respuesta inmune local y sistémica, reparación tisular, hematopoiésis, apoptosis y muchos otros procesos biológicos, fomentan el crecimiento de las
células, promueven la activación celular. dirigen el tráfico celular, destruyen las células blanco, incluyendo las células del cancer. Son muy potentes y actúan uniéndose a receptores específicos sobre la superficie celular. Producidas por diferentes tejidos y tipos celulares. Los linfocitos, incluyendo tanto las células T como las células B, secretan las linfocinas, mientras que los monocitos y macrófagos secretan las monocinas. Cada citoquina es producida por una sub-poblacion celular en respuesta a diferentes estímulos, induciendo una característica constelación de efectos en cascada agonista, sinérgica o antagónica alterando funcionalmente la célula blanco. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas, es decir varias citoquinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biológicas. Se pueden clasificar en 4 grupos funcionales de acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúen:

1. Citoquinas pro-inflamatorias, actúan en la respuesta inmune innata, inespecífica o inflamación.
2. Citoquinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotóxica.
3. Citoquinas que favorecen la producción de las diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral
4. Citoquinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas.

Inmunología. Antecedentes Históricos

Historia de la Inmunología.
La Inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmune, un conjunto de órganos, tejidos, células y factores solubles que tienen como objeto, fundamentalmente, la defensa antimicrobiana del individuo.

Inmunología Oral. La Inmunología Oral es la parte de la Inmunología que se dedica al estudio de la respuesta inmune a nivel de la cavidad oral. Los mecanismos inmunológicos que se desarrollan en la cavidad oral y en otras superficies mucosas son muy importantes en la protección antimicrobiana, ya que las mucosas están colonizadas por un gran número de microorganismos y constituyen una de las principales puertas de entrada de los microorganismos en el cuerpo humano.

Los antecedentes de la Inmunología se remontan a la antigüedad. En China se utilizaba material desecado de las vesículas de enfermos con viruela para inoculárselo a personas sanas y conferirles inmunidad. Este método, denominado variolización, constituye el primer intento de aumentar las defensas frente a una infección poniéndose en contacto con material procedente de una persona enferma.

En 1796 Edward Jenner observó que los ordeñadores que habían padecido la viruela de las vacas no padecían la viruela humana. Introduce la inmunización contra la viruela humana, comenzando la etapa experimental y científica de la Inmunología. En 1880 Louis Pasteur descubre la atenuación bacteriana y lo utiza en la inmunización frente a algunas enfermedades infecciosas como la rabia y el carbunco. Introduce el término vacunación en honor de Jenner. Al estudiar in vitro de lo que les ocurría a las bacterias expuestas a leucocitos o al suero, Elie Metchnikoff en 1882 reconoce el significado del fenómeno de la fagocitosis en tejidos animales, enunciando la "Teoría de la Inmunidad Celular". El descubrimiento de la capacidad antimicrobiana de algunas sustancias contenidas del suero llevó en 1890 a E. Behring y S. Kitasato al desarrollo de la "Teoría de la Inmunidad Humoral". Tras años de enconadas luchas científicas entre los partidarios de ambas teorías, la reconciliación de las dos teorías tuvo lugar al demostrarse que la opsonización facilitaba la fagocitosis. A partir de estos estudios se estableció que el alto grado de especificidad inmunológica que se producía tras la inmunización se debía fundamentalmente a la formación de anticuerpos específicos, que en el hospedador infectado neutralizarían las toxinas producidas por los microorganismos y harían a los microorganismos más sensibles a la fagocitosis. Como resultado de esto, la inmunidad específica se estudió fundamentalmente en términos de la formación de anticuerpos y la terapia y profilaxis de las enfermedades infecciosas se concebía como la administración al hospedador de anticuerpos específicos para el microorganismo infectante (sueroterapia) o de una inmunización diseñada a inducir la formación de esos anticuerpos por el propio hospedador.

En las primeras décadas del siglo XX comienza el estudio de la naturaleza de los anticuerpos y de las sustancias, denominadas antígenos, que inducían su producción. También se estudian las características que determinan la antigenicidad, estableciéndose que el tamaño, la naturaleza bioquímica y el carácter extraño de la molécula eran factores importantes, desarrollándose la inmunoquímica. Uno de los puntos de mayor especulación fue el del modo de formación de los anticuerpos tras la inyección del antígeno. Ehrlich en 1897 había sugerido que los antígenos se combinaban con receptores presentes en la superficie de las células tisulares y Jerne propuso que la especificidad de los anticuerpos estaba formada antes de la unión con el antígeno. Los trabajos de Talmage, que demostraron que las células que sintetizaban los anticuerpos transportaban los receptores para el antígeno, dieron lugar a que Burnet propusiese la "Teoría de la Selección Clonal".

A pesar de la cantidad de estudios enfocados hacia el estudio de los anticuerpos y el papel que jugaban en la reacción inmunológica, algunos trabajos se realizaron sobre las células que sintetizan los anticuerpos, demostrándose el papel de las células plasmáticas y linfocitos B en la producción de gammaglobulinas, como efectores de la respuesta humoral. También fue puesta de manifiesto la existencia de unos órganos centrales inmunitarios, señalando Good y Miller en 1960 el papel fundamental del timo de la respuesta inmune, y Glick y colaboradores en 1956 el de la bolsa de Fabricio en las aves.

Aunque se creía que la función fundamental de la respuesta inmune específica en animales superiores era la defensa contra los microorganismos del ambiente, también se empezó a pensar que el sistema inmune podría desarrollar otras importantes funciones, sobre todo en relación con la eliminación de células tumorales y el rechazo de trasplantes. Los trabajos sobre los trasplantes llevaron a profundizar el estudio de la tolerancia inmunológica y al descubrimiento de los antigenos de histocompatibilidad. La presencia de estos antígenos sobre los leucocitos hizo posible la tipificación mediante histocompatibilidad, creándose centros internacionales para la tipificación de la histocompatibilidad humana.

Como ha ocurrido en muchas otras disciplinas los conocimientos en el campo de la Inmunología han tenido grandes aplicaciones prácticas. El descubrimiento en 1896 de la aglutinación fue utilizado rápidamente por los bacteriólogos para el diagnóstico microbiológico, iniciando el desarrollo de la serología. Otro gran avance en los métodos serológicos aplicados al diagnóstico de las enfermedades infecciosas fue el descubrimiento en 1946 por Oudin de la precipitación, siendo modificado por Ouchterlony para dar lugar a la doble inmunodifusión. La gran revolución dentro de las pruebas serológicas ha sido la aplicación de técnicas que incluyen un sistema indicador de la reacción antígeno-anticuerpo como la inmunofluorescencia, las técnicas inmunoenzimaticas y el radioinmunoensayo.

Otro de los campos de gran utilidad práctica es el del desarrollo de vacunas que permitan disminuir la incidencia que presentan ciertas enfermedades infecciosas y si es posible llegar a su total erradicación. Este campo, con el que Jenner abrió el estudio de la Inmunología, se encuentra muy desarrollado en la actualidad, siendo obligado destacar la obtención en 1954 por Salk de una vacuna inactivada de la polio que fue muy efectiva en estudios realizados en personas y el desarrollo de la vacuna atenuada de la polio por Sabin que tras su introducción a nivel mundial en la década de los cincuenta ha disminuído enormemente la incidencia de la polio. Los años 1977 y 1982 son dos momentos importantes en este campo, ya que en Octubre de 1977 se notificó el último caso de infección natural por el virus de la viruela, convirtiéndose en la primera enfermedad infecciosa erradicada como consecuencia de una campaña de vacunación organizada por la OMS en 1967. En 1982 se consigue la síntesis del antígeno HBs por Saccharomyces cerevisiae abriendo la posibilidad al desarrollo de la primera vacuna de la hepatitis B obtenida por ingeniería genética. Otra de las grandes aplicaciones prácticas de la Inmunología fue el descubrimiento por Köhler y Milstein en 1975 de los anticuerpos monoclonales cuya aplicación esta revolucionando campos tan distintos como el diagnóstico y la terapéutica de las enfermedades infecciosas o tumorales o muchas áreas de la investigación, tanto básica como aplicada.