Complejo Mayor de Histocompatibilidad
El complejo mayor de histocompatibilidad o MHC ( Major Histocompatibility Complex), también conocido como complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes del MHC poseen la información de: ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T , así como citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunológica. Ambos tipos de moléculas permiten la identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras). Estudios realizados acerca de las funciones de los linfocitos T y de los rechazos en los transplantes de tejidos revelaron que el reconocimiento de las propias células del cuerpo depende de un grupo de glucoproteínas que se encuentran en la superficie de las células con núcleo. Los componentes proteicos de estas moléculas son codificados por el grupo de genes conocidos como complejo mayor de histocompatibilidad o MHC. El MHC está formado por 20 genes diferentes y, dentro de la población humana, cada uno de esos genes tiene entre 8 y 10 alelos . Los linfocitos T reconocen péptidos provenientes del antígeno que se encuentran asociados al complejo mayor de histocompatibilidad. Cuando ciertas células fagocíticas (células presentadoras de antígenos CPA) como los macrófagos o las células dendríticas fagocitan un antígeno, éste se procesa dentro del linfocito de la CPA y se asocia con moléculas del MHC; el complejo alcanza la superficie celular y queda expuesto.
Las moléculas del MHC (las glucoproteínas que son codificadas por la familia del complejo mayor de histocompatiblidad) procesan antígenos del interior de las células y las trasportan al exterior para ser reconocidas por las células T. Existen dos clases de moléculas MHC: Se los conoce simplemente como clase I y clase II (MHC I y MHC II). De ellas se vale la respuesta inmune para el reconocimiento de un antígeno extraño. Estas moléculas difieren tanto en su estructura como en su función. Las moléculals de clase I se encuentran en las células de todo el cuerpo y son necesarias para el reconocimiento antigénico por parte de las células T citotóxicas. Las moléculas de clase II están presentes sólo en las células del sistema inmune e identifican a estas células ente sí.
Propiedades de las moléculas del MHC
• Todas las moléculas del MHC poseen 4 segmentos. Un segmento de unión al péptido o hendidura, un dominio tipo Inmunoglobulina (Ig), un segmento transmembrana y una porción intra-citoplasmática carboxi-terminal.
• El sector polimórfico de las moléculas del MHC se encuentran en la hendidura de unión a péptido. Esta se encuentra formada por dos segmentos en hélice α separados por un “piso” creado por una secuencia en lamina plegada β. Los aminoácidos que varían de un alelo a otro generando el polimorfismo que caracteriza al MHC se ubican alrededor de esta hendidura. Debido a esta gran variabilidad en la región de unión al péptido el MHC puede cubrir la amplia gama de antígenos a los que nos encontramos expuestos.
• Los dominios tipo Ig no son polimórficos y participan en el reconocimiento del MHC por parte de los linfocitos T. Los dominios tipo Ig del MHC I son distintos a los del MHC II, ya que, son estos segmentos los cuales la molécula CD8 y CD4 reconocen respectivamente
El complejo mayor de histocompatibilidad o MHC ( Major Histocompatibility Complex), también conocido como complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes del MHC poseen la información de: ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T , así como citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunológica. Ambos tipos de moléculas permiten la identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras). Estudios realizados acerca de las funciones de los linfocitos T y de los rechazos en los transplantes de tejidos revelaron que el reconocimiento de las propias células del cuerpo depende de un grupo de glucoproteínas que se encuentran en la superficie de las células con núcleo. Los componentes proteicos de estas moléculas son codificados por el grupo de genes conocidos como complejo mayor de histocompatibilidad o MHC. El MHC está formado por 20 genes diferentes y, dentro de la población humana, cada uno de esos genes tiene entre 8 y 10 alelos . Los linfocitos T reconocen péptidos provenientes del antígeno que se encuentran asociados al complejo mayor de histocompatibilidad. Cuando ciertas células fagocíticas (células presentadoras de antígenos CPA) como los macrófagos o las células dendríticas fagocitan un antígeno, éste se procesa dentro del linfocito de la CPA y se asocia con moléculas del MHC; el complejo alcanza la superficie celular y queda expuesto.
Las moléculas del MHC (las glucoproteínas que son codificadas por la familia del complejo mayor de histocompatiblidad) procesan antígenos del interior de las células y las trasportan al exterior para ser reconocidas por las células T. Existen dos clases de moléculas MHC: Se los conoce simplemente como clase I y clase II (MHC I y MHC II). De ellas se vale la respuesta inmune para el reconocimiento de un antígeno extraño. Estas moléculas difieren tanto en su estructura como en su función. Las moléculals de clase I se encuentran en las células de todo el cuerpo y son necesarias para el reconocimiento antigénico por parte de las células T citotóxicas. Las moléculas de clase II están presentes sólo en las células del sistema inmune e identifican a estas células ente sí.
Propiedades de las moléculas del MHC
• Todas las moléculas del MHC poseen 4 segmentos. Un segmento de unión al péptido o hendidura, un dominio tipo Inmunoglobulina (Ig), un segmento transmembrana y una porción intra-citoplasmática carboxi-terminal.
• El sector polimórfico de las moléculas del MHC se encuentran en la hendidura de unión a péptido. Esta se encuentra formada por dos segmentos en hélice α separados por un “piso” creado por una secuencia en lamina plegada β. Los aminoácidos que varían de un alelo a otro generando el polimorfismo que caracteriza al MHC se ubican alrededor de esta hendidura. Debido a esta gran variabilidad en la región de unión al péptido el MHC puede cubrir la amplia gama de antígenos a los que nos encontramos expuestos.
• Los dominios tipo Ig no son polimórficos y participan en el reconocimiento del MHC por parte de los linfocitos T. Los dominios tipo Ig del MHC I son distintos a los del MHC II, ya que, son estos segmentos los cuales la molécula CD8 y CD4 reconocen respectivamente
La molécula de clase I esta constituida por dos cadenas polipeptídicas unida de forma no covalente. La cadena α ó cadena pesada, codificada por los genes de clase I del MHC y una cadena no codificada por el MHC, la β 2 -microglobulina o cadena liviana, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 15. La cadena α posee tres segmentos que se numeran desde el extremo N-terminal, α1, α2, y 
α3. Los segmentos α1 y α2 interactúan separados por un segmento de en lamina plegada β para formar el sitio de unión al péptido. Este espacio creado es lo suficientemente grande para que quepan péptidos entre 8 a 11 aminoácidos. El segmento α3 se pliega para formar un dominio tipo Ig, este segmento contiene un bucle que sirve de unión a la molécula TCD8. La cadena liviana β 2 -microglobulina interactúa de modo no covalente con el segmento α3, y al igual que este se pliega en un dominio tipo Ig. La molécula de clase I completamente ensamblada es un heterotrimero, formado por la cadena α, la β 2 -microglobulina y el péptido. En esta conformación la molécula se encuentra estable en la membrana celular. Todo individuo normal heterocigoto expresa seis moléculas de clase I diferentes en cada célula, ya que contienen cadenas α derivadas de los seis alelos de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C. Tres alelos heredados de la madre y tres del padre.
Las moléculas de clase II del MHC esta compuesta por dos cadenas asociadas de modo no covalente, la cadena α y la cadena β, a diferencia de las moléculas de clase I, son sintetizadas por genes del MHC. La cadena α y la cadena β poseen segmentos que se nombran desde su extremo N
-terminal en α1, α2 y β1, β2. En esta molécula los sitios de unión al péptido se encuentran entre los segmentos α1 y β1, el espacio que surge de esta relación de dos cadenas polipeptídicas distintas es mayor que el que forman los segmentos α1 y α2 del MHC I, esto trae como consecuencia que, los péptidos antigénicos que se unan al MHC II posean entre 10 a 30 residuos o incluso mas. Las secuencias polimórficas de las moléculas de clase II se ubican alrededor de los segmentos α1 y β1 e inclusive entre ambos, pero se ha demostrado que existe mayor polimorfismo en los sectores β1. En tanto que los segmentos α2 y β2 se pliegan formando dominios tipo Ig. Los bucles formados por las secuencias β2 son el sitio de unión a la molécula CD4 de los Linfocitos T colaboradores. En similitud con las moléculas de clase I, el MHC II completamente ensamblado y estable es un heterotrímero, constituido por la cadena α, la cadena β y el péptido. Existen en un individuo normal heterocigoto, seis alelos para la cadena α y seis para la cadena β, lo que nos daría como resultado un total de doce posibles variantes en la molécula del MHC II, sin embargo existen cadenas α provenientes del alelo HLA-DQα que no necesariamente se aparean con las cadenas β del alelo HLA-DQβ, si no que pueden asociarse a cadenas β de otros alelos (HLA-DPβ, HLA-DRβ, etc.). Este mecanismo permite la existencia de alrededor de 10 a 20 moléculas de clase II.
Expresión de las Moléculas del MHC
Las moléculas de clase I del MHC se expresan constitutivamente en todas las células nucleadas. Este patrón de expresión esta íntimamente relacionado con las funciones de los linfocitos T CD8+, quienes al reconocer a los péptidos presentados por las moléculas de clase I se activan y lisan a la célula que se encuentre infectada por un microorganismo endógeno (en este caso cuando decimos “endógeno” hacemos referencia a intracelular). Este es un mecanismo de defensa muy efectivo para las células nucleadas infectadas, ya que no pueden migrar como lo hacen las CPA profesionales, por lo tanto la única manera de hacer saber al sistema inmunológico que se encuentran afectadas es esta.
Las moléculas de clase II del MHC solo se expresan a un grupo celular denominado “células presentadoras de antígeno” APC antigen presenting cells En este repertorio celular se encuentran los Linfocitos B, Macrófagos y principalmente las células Dendríticas. Estas células son capaces de reconocer, fagocitar, procesar y luego presentar en su superficie celular a los péptidos exógenos unidos a las moléculas de clase II. Las CPA poseen además la capacidad de poder migrar de un tejido a otro en busca de los Linfocitos T CD4+, este es el caso de las células dendríticas, que pueden migrar desde la piel hasta los ganglios linfáticos y así poder activar a los CD4+. Otra forma de establecer el contacto entre las CPA y los T CD4+, es que estos últimos migren al sitio afectado en donde los Macrófagos presentan el péptido y activan a las CD4+.
El fin ultimo de las moléculas de clase II es poder presentar antígenos exógenos, mientras que las moléculas de clase I presentan a los antígenos endógenos. La expresión de las moléculas tanto de clase I como de clase II, se ven afectadas por las citoquinas secretadas tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adaptativa.
Los INFα, β, y γ son secretados en la respuesta inmunitaria temprana frente a los virus, en tanto el TNF (factor de necrosis tumoral) y las LT (Linfotoxinas) se liberan en las infecciones microbianas. Todas estas citoquinas aumentan significativamente la expresión de las moléculas de clase I. Este es un mecanismo en que la inmunidad innata estimula a la inmunidad adaptativa. Las moléculas de clase II son reguladas principalmente por el INFγ, esta citoquina es la más importante activadora de macrófagos, y estos una vez activados aumentan la expresión de moléculas del MHC. Los Linfocitos B expresan constitutivamente MHC II, pero pueden aumentar la expresión bajo el estimulo de IL-4. Mientras que las células dendríticas aumentan la expresión a medida que maduran. El INFγ regula además de la expresión de las moléculas de clase II, a las moléculas de clase I, a la β 2 -microglobulina, a los genes que regulan la expresión de las proteínas TAP y los genes que codifican las subunidades del proteosoma.
α3. Los segmentos α1 y α2 interactúan separados por un segmento de en lamina plegada β para formar el sitio de unión al péptido. Este espacio creado es lo suficientemente grande para que quepan péptidos entre 8 a 11 aminoácidos. El segmento α3 se pliega para formar un dominio tipo Ig, este segmento contiene un bucle que sirve de unión a la molécula TCD8. La cadena liviana β 2 -microglobulina interactúa de modo no covalente con el segmento α3, y al igual que este se pliega en un dominio tipo Ig. La molécula de clase I completamente ensamblada es un heterotrimero, formado por la cadena α, la β 2 -microglobulina y el péptido. En esta conformación la molécula se encuentra estable en la membrana celular. Todo individuo normal heterocigoto expresa seis moléculas de clase I diferentes en cada célula, ya que contienen cadenas α derivadas de los seis alelos de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C. Tres alelos heredados de la madre y tres del padre.Las moléculas de clase II del MHC esta compuesta por dos cadenas asociadas de modo no covalente, la cadena α y la cadena β, a diferencia de las moléculas de clase I, son sintetizadas por genes del MHC. La cadena α y la cadena β poseen segmentos que se nombran desde su extremo N
-terminal en α1, α2 y β1, β2. En esta molécula los sitios de unión al péptido se encuentran entre los segmentos α1 y β1, el espacio que surge de esta relación de dos cadenas polipeptídicas distintas es mayor que el que forman los segmentos α1 y α2 del MHC I, esto trae como consecuencia que, los péptidos antigénicos que se unan al MHC II posean entre 10 a 30 residuos o incluso mas. Las secuencias polimórficas de las moléculas de clase II se ubican alrededor de los segmentos α1 y β1 e inclusive entre ambos, pero se ha demostrado que existe mayor polimorfismo en los sectores β1. En tanto que los segmentos α2 y β2 se pliegan formando dominios tipo Ig. Los bucles formados por las secuencias β2 son el sitio de unión a la molécula CD4 de los Linfocitos T colaboradores. En similitud con las moléculas de clase I, el MHC II completamente ensamblado y estable es un heterotrímero, constituido por la cadena α, la cadena β y el péptido. Existen en un individuo normal heterocigoto, seis alelos para la cadena α y seis para la cadena β, lo que nos daría como resultado un total de doce posibles variantes en la molécula del MHC II, sin embargo existen cadenas α provenientes del alelo HLA-DQα que no necesariamente se aparean con las cadenas β del alelo HLA-DQβ, si no que pueden asociarse a cadenas β de otros alelos (HLA-DPβ, HLA-DRβ, etc.). Este mecanismo permite la existencia de alrededor de 10 a 20 moléculas de clase II.Expresión de las Moléculas del MHC
Las moléculas de clase I del MHC se expresan constitutivamente en todas las células nucleadas. Este patrón de expresión esta íntimamente relacionado con las funciones de los linfocitos T CD8+, quienes al reconocer a los péptidos presentados por las moléculas de clase I se activan y lisan a la célula que se encuentre infectada por un microorganismo endógeno (en este caso cuando decimos “endógeno” hacemos referencia a intracelular). Este es un mecanismo de defensa muy efectivo para las células nucleadas infectadas, ya que no pueden migrar como lo hacen las CPA profesionales, por lo tanto la única manera de hacer saber al sistema inmunológico que se encuentran afectadas es esta.
Las moléculas de clase II del MHC solo se expresan a un grupo celular denominado “células presentadoras de antígeno” APC antigen presenting cells En este repertorio celular se encuentran los Linfocitos B, Macrófagos y principalmente las células Dendríticas. Estas células son capaces de reconocer, fagocitar, procesar y luego presentar en su superficie celular a los péptidos exógenos unidos a las moléculas de clase II. Las CPA poseen además la capacidad de poder migrar de un tejido a otro en busca de los Linfocitos T CD4+, este es el caso de las células dendríticas, que pueden migrar desde la piel hasta los ganglios linfáticos y así poder activar a los CD4+. Otra forma de establecer el contacto entre las CPA y los T CD4+, es que estos últimos migren al sitio afectado en donde los Macrófagos presentan el péptido y activan a las CD4+.
El fin ultimo de las moléculas de clase II es poder presentar antígenos exógenos, mientras que las moléculas de clase I presentan a los antígenos endógenos. La expresión de las moléculas tanto de clase I como de clase II, se ven afectadas por las citoquinas secretadas tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adaptativa.
Los INFα, β, y γ son secretados en la respuesta inmunitaria temprana frente a los virus, en tanto el TNF (factor de necrosis tumoral) y las LT (Linfotoxinas) se liberan en las infecciones microbianas. Todas estas citoquinas aumentan significativamente la expresión de las moléculas de clase I. Este es un mecanismo en que la inmunidad innata estimula a la inmunidad adaptativa. Las moléculas de clase II son reguladas principalmente por el INFγ, esta citoquina es la más importante activadora de macrófagos, y estos una vez activados aumentan la expresión de moléculas del MHC. Los Linfocitos B expresan constitutivamente MHC II, pero pueden aumentar la expresión bajo el estimulo de IL-4. Mientras que las células dendríticas aumentan la expresión a medida que maduran. El INFγ regula además de la expresión de las moléculas de clase II, a las moléculas de clase I, a la β 2 -microglobulina, a los genes que regulan la expresión de las proteínas TAP y los genes que codifican las subunidades del proteosoma.
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