1. Linfocitos B El desarrollo de los linfocitos B tiene lugar en el saco vitelino, médula ósea e hígado fetales. Cuando el lactante tiene unos pocos meses de edad, sus células pre-B han terminado la primera fase de desarrollo llamándose entonces células B inactivas. Estas células inactivas sintetizan anticuerpos pero prácticamente no segregan ninguno. En lugar de ello introducen en un membrana unas 100.000 moléculas de anticuerpos cuya parte extracelular actuará como receptor de un antígeno específico si ello fuera necesario. Después de liberadas de la médula ósea, las células B inactivas se acumulan en los ganglios linfáticos, el bazo, el timo y otras estructuras linfoides. Las células B se activan cuando se encuentra con alguno de sus antígenos específicos, se decir con uno cuyos epítopos encajen con los puntos de reconocimiento de ligandos de los anticuerpos situados en la membrana de esta célula. La unión antígeno-anticuerpo activa la célula B desencadenando una rápida serie de divisiones mitósicas. De esta manera, una única célula B puede originar un gran número de clones o células idénticas. Algunas de estas células se diferencian y pasan a ser células plasmáticas que sintetizan y excretan gran cantidad de anticuerpos. Otras, por el contrario no se diferencian sino que permanecen en el tejido linfático, constituyendo las llamadas células B de memoria. La misión de estas células de memoria no es sintetizar anticuerpos sino permanecer como reserva por si en otra ocasión se ven expuestas al antígeno que provocó su formación, en cuyo caso producirán nuevamente células plasmáticas. Las células plasmáticas viven pocos días pero son capaces de sintetizar y segregar unas 2.000 moléculas de anticuerpos por segundo.
2. Anticuerpos (inmunoglobulinas) Los anticuerpos pertenecen a un grupo de glucoproteínas denominadas globulinas y por este motivo también se llaman inmunoglobulinas (Ig). Cada molécula de inmunoglobulina consta de 4 cadenas polipeptícas: dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena está plegada de tal forma que el conjunto presenta la forma de una Y . Cada cadena pesada consta de 446 aminoácidos y son dos veces más grandes y pesadas que las cadenas ligeras que poseen unos 200 aminoácidos. Un puente disulfuro une una cadena pesada a una cadena ligera y, a su vez, las dos cadenas pesadas del cuerpo de la Y están unidas por puentes S-S. En los extremos de las cadenas ligeras se encuentran las llamadas zonas variables debido a que la secuencia de aminoácidos varía de un anticuerpo a otro para adaptarse a cada uno de los posibles antígenos. Estas secuencias de aminoácidos constituyen los puntos de unión antigénica. Las variaciones en las secuencias de las cadenas ligeras permiten que los anticuerpos presentes en un ser humano puedan ser varios millones. Además de la región variable, cada cadena ligera tiene una región constante formada por 106 aminoácidos cuya secuencia es idéntica para todos los anticuerpos. Las regiones constantes varían de una clase de anticuerpo a la otra. Se conoce 5 clases de inmunoglobulinas denominadas IgG, IgA, IgE, IgD e IgM . La enorme variabilidad que exhiben los anticuerpos de un adulto, que pueden ser varios millones diferentes, se explica mediante la hipótesis de la combinación somática. Según esta hipótesis, al nacer los cromosomas no disponen de los genes completos para sintetizar cada uno de estos anticuerpos, sino que el código genético dispone de una serie de secuencias independientes reunidas en genes completos, secuencias que se pueden reunir de forma aleatoria para formar un anticuerpo. De esta manera, dada la aleatoridad del proceso no es probable que un determinado linfocito B sintetice exactamente la misma secuencia que otro linfocito B. También es posible la existencia de mutaciones leves que induzcan la expresión de uno u otro anticuerpo. Los anticuerpos, de los que existen muchos billones de moléculas, intervienen en la inmunidad mediada por anticuerpos, también denominada inmunidad humoral por tener lugar en el plasma. Su función primordial es unirse a los antígenos constituyendo los complejos antígeno-anticuerpo.
RESPUESTA MEDIADA POR ANTICUERPOS (RH): el primer contacto de un antígeno con un organismo inmunocompetente desencadena una respuesta inmunológica con proliferación y diferenciación de las células que intervienen en este proceso, lo que se denomina respuesta primaria. Desde la entrada de la sustancia antigénica hasta la aparición de anticuerpos en el suero del individuo, trascurre un tiempo, denominado período de latencia, el que varía según el tipo y la dosis de antígeno administrado entre los 5 y 7 días. El primer anticuerpo que se detecta es la Ig M, cuya concentración va aumentando hasta alcanzar su máximo entre los 10 y 15 días postinoculación, desapareciendo luego rápidamente del suero. Aproximadamente 8-9 días después de la introducción del antígeno comienza a detectarse la aparición de Ig G, la que alcanza una concentración algo mayor que la de Ig M y decae luego.
Los anticuerpos son moléculas sintetizadas por los linfocitos B en respuesta al estímulo antigénico que tienen la propiedad de unirse especialmente al antígeno que indujo su producción. Son proteínas y se denominan inmunoglobulinas.
Características de los anticuerpos: La estructura mínima de un antígeno que es reconocida por un anticuerpo y es capaz de generar una respuesta inmune se denomina epítopo. Estos epítopos pueden resultar de la consecución de aminoácidos en la estructura primaria (epítopos lineales) o pueden resultar del plegamiento (estructura terciaria) de la proteína (epítopos conformacionales).
Las tres características fundamentales de un anticuerpo son la afinidad, la avidez y la especifidad). La especificidad para un antígeno determinado viene determinada por la secuencia de aminoácidos de sus dominios variables. La afinidad determina la rapidez con la que el Ac se une al Ag y viene determinada por la fuerza de la unión. Esta fuerza de unión, y por tanto la afinidad depende de los enlaces entre la Ig y el Ag. Estos enlaces pueden ser de varios tipos:
- Puentes de hidrógeno, iones de H compartidos por átomos del Ag y Ac.
- Enlaces electroestáticos, se dan cargas de polaridad opuesta entre Ac y Ag
- Fuerzas de Van der Waals, existen nubes electrónicas polarizadas.
- Enlaces hidrófobos, grupos hidrofóbicos del Ac y del Ag se unen excluyendo moléculas de agua.
Dependiendo del tipo y número de enlaces habrá mayor o menor afinidad de un anticuerpo por su antígeno. La avidez viene dada por el número de sitios de unión. Hay antígenos con secuencias repetitivas en su estructura. Estos antígenos se comportan de modo multivalente, y la fuerza de unión Ag-Ac es mayor que la simple suma de las afinidiades de cada uno de los sitios de unión del anticuerpo al antígeno. Así, a mayor número de sitios de unión, mayor avidez. Por ejemplo la Ig M pentamérica suele ser la más avida para un antígeno al presentar 10 sitios de unión.
La especifidad, la avidez y la afinidad vienen determinadas por la región Fab del anticuerpo. La función es determinada por el fragmento Fc.
Existen cinco clases:
IgM: es la principal inmunoglobulina producida con rapidez en la respuesta inmunológica primaria. Es la más eficaz en la aglutinación, la fijación del complemento y en otras reacciones antígeno-anticuerpo, y también es importante en la defensa contra bacterias y virus. Se sintetiza primordialmente en el bazo, no traspasa la barrera placentaria, su vida media es de 5 días. Tiene dos subclases Ig M1 e Ig M2. (valor normal= 70-250 mg/100 ml o 0,2-2,5 g/L). Representa del 5 al 10% de las Ig séricas.Cada monómero lleva un dominio constante adicional. Tres unidades del pentámero están unidas por S-S y dos mediante una pieza J. Es la primera que sintetiza el neonato por sí sólo. Por su gran valencia son típicas aglutininas. Fijan y activan muy bien el complemento. Es efectiva citolítica
IgA: es la inmunoglobulina principal en secreciones como leche, saliva y lágrimas y en las secreciones de vías respiratorias, gastrointestinal y genital. Protege a las membranas mucosas de los ataques principalmente de virus. Su vida media es de unos 7 días, representa el 10% de todas las inmunoglobulinas, se sintetiza en los plasmocitos. No posee la capacidad de activar el complemento y por lo tanto no es un buen anticuerpo bacteriano. Desarrolla un importante papel en la prevención de las enfermedades alérgicas. (valor normal= 140-290 mg/100 ml o 1,4-2,9 g/L). Existen 2 subclases: IgA1 e IgA2.
IgE: tienen capacidad de unirse a los basófilos y mastocitos esto provoca la degranulación inmediata de estas células con liberación masiva de sustancias vasoactivas y diversos mediadores inflamatorios. Este es uno de los mecanismos de defensa con que cuenta el organismo contra los helmintos. Su dosificación es importante en la diferenciación de los cuadros alérgicos de aquellos que no lo son.( valor normal= 0,01-0,3 mg/100 ml o 0,001-0,03 g/L) Es la menos abundante en suero: 0.3µg/ml. Presenta un dominio adicional. Es la mediadora de las reacciones de hipersensibilidad Inmediata(alergias). Se unen a receptores específicos en la membrana de mastocitos y basófilos que al contacto con el alérgeno. Provocan la desgranulación, liberando histamina, prostaglandinas, leucotrienos y algunas citoquinas. Confiere protección frente a algunos helmintos, produciendo una reacción inflamatoria aguda
IgD: no se conocen sus funciones específicas ni su participación en los procesos inmunológicos. Es posible que actúe como un receptor de antígenos, cuando está presente en la superficie de ciertos linfocitos B en la sangre del cordón umbilical. (valor normal= de 0-3 años 0,5-10 UI/ml, mayores de 3 años 5-100 UI/ml). Representa el 0.2% de las Ig séricas, siendo su vida media de 2 a 3 días. Su región bisagra muy susceptible a proteolisis.
Aparece como Ig de membrana en los linfocitos B vírgenes, cuya función es de receptor antigénico.
Función de los anticuerpos: La función básica de los anticuerpos es unirse al antígeno. Consecuencia de esta unión Ac-Ag, se producirán diferentes funciones:
a) Aglutinación-Neutralización del antígeno. Al ser los anticuerpos bi-valentes (2 lugares de reconocimiento de antígeno), pueden producir la aglutinación del mismo, para su mejor eliminación. Además, cuando se recubre toda la superficie del patógeno con moléculas de anticuerpos, estamos hablando de “neutralización” del mismo. Existen toxinas que atacan a las terminaciones nerviosas, al unirse los anticuerpos a ellas “neutralizan” su efecto.
b) Opsonización – Fagocitosis. Pero este recubrimiento de la superficie, puede tener consecuencias posteriores. Así, los macrófagos, que tienen receptores para la porción cristalizable del anticuerpo (Fc) que se denominan FcR, pueden engullir los patógenos que han sido recubiertos por anticuerpo. En este caso, al recubrimiento se le reconoce con el nombre de opsonización.
c) Inmovilización del patógeno. Si el anticuerpo se une a la parte móvil del patógeno (cilios, flagelos), va a producir una inmovilización del mismo, reduciendo su patogenicidad.
d) Activación del complemento. Al unirse un Ac a un Ag se produce un cambio conformacional en la región Fc del anticuerpo que induce la activación del sistema del complemento.
e) Expulsión. Cuando las anticuerpos son del tipo IgE, y los antígenos son de parásitos, la unión IgE-Ag promueve la liberación de aminas vasoactivas que relajan la musculatura lisa y provocan diarrea en el intestino para expulsar al parásito.
f) Citolisis mediada por anticuerpos (ADDC). Otra función que viene mediada por receptores para la porción Fc del anticuerpo es la llamada citolisis mediada por anticuerpos (ADCC). Las células efectoras son mayoritariamente los linfocitos NK, que al reconocer el anticuerpo en una superficie del patógeno, liberan sustancias citotóxicas que atacan al antígeno.
g) Inmunidad en feto y neonato. En los primeros meses de vida las Igs maternas son el único mecanismo de defensa específica que tiene el recién nacido. Su sistema inmune no ha madurado aún, y no tiene modo de fabricar sus inmunoglobulinas propias en primera instancia.
Cada isotipo de anticuerpo desarrolla más efectivamente alguna de estas funciones efectoras Así, con una misma región variable, diferentes regiones constantes van a llevar asociadas diferencias en la función efectora del anticuerpo. Sólo por citar algunos ejemplos:
IgG, A y M: activan el complemento y neutralizan antígenos. IgA es el anticuerpo por excelencia de la inmunidad mucosa. IgM es el Ac responsable de las respuesta primaria en tanto que IgG es responsable de la respuesta secundaria y de la inmunidad neonatal. La IgD no tiene función aparente, en sangre está en bajas concentraciones. IgG1 es la más abundante en sangre. IgE es poco abundante, y es la especialista en la respuesta a parásitos.
h) Salida de IgA a mucosas La Inmunoglobulina A es el isotipo fundamental en las secreciones, especialmente en los epitelios de los tractos digestivo y respiratorio. Las células plasmáticas (estadío de diferenciación final de linfocitos B) productoras de IgA se encuentran predominantemente en el tejido conectivo (lamina propia) que subyace inmediatamente por debajo de muchas superficies epiteliales. La IgA sintetizada en la lámina propia se secreta como IgA dimérica asociada a una cadena de unión J. Esta forma polimérica de IgA se une selectivamente a un receptor de poli-inmunoglobulina (poli-Ig-R) que está presente en las superficies vasolaterales de las célu8las epiteliales. Una vez que la IgA dimérica se ha unido a dicho receptor, el complejo se internaliza en la célula y se transporta por el citoplasma de la célula epitelial en vesículas de transporte, hasta la porción apical de la célula. Este proceso se denomina transcitosis. Una vez en la zona apical de la célula epitelial el receptor de poli-Ig se fragmenta proteolíticamente, liberando la porción más externa del receptor todavía unida a la IgA dimérica. Este fragmento del receptor liberado junto a la IgA se denomina componente secretor, y parece que protege a la IgA dimérica de posibles degradaciones enzimáticas. Los tejidos con mayor síntesis de IgA son el intestino, el epitelio respiratorio, la mama (en épocas de lactancia) y otras glándulas exocrinas como las salivares y lacrimales.
Ontogenia B.
Los linfocitos B vírgenes que salen de medula ósea, expresan en su superficie IgM monomerica e IgD que van a interaccionar con el Ag durante la respuesta primaria. Así mismo poseen CD79 que tiene como función enviar señales intracelulares de activación (como el CD3 en los linfocitos T). El conjunto formado se denomina BCR. Al igual que los T, los linfocitos B requieren dos señales para activarse: una proveniente de la interacción del BCR con el Ag. (BCR-Ag) y la otra de la interacción con un linfocito TCD4. En la superficie del linfocito B también hay moléculas de adhesión que favorecen la interacción T-B: CD54, CD58 que interaccionan con la superficie del linfocito T, CD23 se expresa durante la activación de las células B, CD19 participa en el envió de señales intracelulares, CD21 es el receptor para un factor activado del C’.(señales del exterior). CD19, CD21 (comparables con el CD4 y CD8 de los linfocitos T).
Proliferacion B Los linfocitos B en circulación atraviesan las HEV para ingresan en el ganglio. En el área paracortical, los linfocitos B que poseen IgM pueden interaccionar con el Ag soluble, o en forma de inmunocomplejo que haya llegado por vía linfática desde el sitio de la infección. Esta intreraccion induce las primeras etapas de la activación B: En el área de contacto entre la paracorteza y el folículo primario, el linfocito B: aumenta de tamaño, se transforma en plasmoblasto y comienza a dividirse para generar células hijas idénticas. Algunas células hijas se diferencian en plasmocitos y comienzan la síntesis de IgM. Otras interaccionan con los TCD4 dentro del folículo (colaboración T-B).
Colaboracion T-B Comienza cuando un linfocito T reconoce un péptido en la superficie de un linfocito B( B funciona como CPA). Aumenta la expresión de B7 en el linfocito B activado y se produce la señal coestimuladora CD28-B7, que induce la expresión de CD40 que desencadena en el linfocito B señales de: proliferación celular y rescate de muerte por apoptosis.
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